La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny, al apartamento vecino al que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos, teórico y experimental, respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.

Ambos son intelectuales brillantes en su

La serie contiene una gran cantidad de situaciones muy cómicas y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de culto (Star Trek, Star Wars, X-Men o Battlestar Galactica), videojuegos (Halo, Rock Band, World of Warcraft y Super Mario 64), cómics de la DC (Batman, Superman, Watchmen, Flash o Linterna Verde) y de la Marvel (Hulk, Wolverine, Thor o Iron Man), Sistemas Operativos (Windows Vista, Windows 7, Linux o incluso a Ubuntu como tal) y redes sociales (Facebook, MySpace o Twitter y a YouTube).

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