La serie está ambientada en un hospital universitario de Princeton llamado Princeton-Plainsboro, donde Gregory House dirige una unidad especial, encargada de pacientes afectados por enfermedades extrañas. Dr. House es conocido por resolver estos casos que a la medicina convencional le sería imposible, utiliza el diagnostico diferencial como base para realizar sus locos diagnosticos, usando como base lógica a su equipo de 3 médicos y aportando su poca lógica para dirigir el diagnostico final.